La iglesia se emplaza en la población León XIII, una de las primeras poblaciones obreras en Santiago, construida en madera y adobe. Es de estilo ecléctico, recordando las típicas capillas de la campiña francesa.
La parroquia, diseñada por el arquitecto Enrique mardones Guerrero y construida por la institución homónima presidida por Melchor Concha y Toro, se erigió con motivo del 25° aniversario de la Institución León XIII, siendo inaugurada el 25 de junio de 1916 con una misa oficiada por el capellán Carlos Casanueva Opazo.
En consideración a su valor material y al hecho de ser representante de un barrio emblemático del Santiago de principios del siglo XX, es que la Iglesia Epifanía del Señor fue declarada Monumento Histórico en 1997.